第19屆長城會——垠藝懇談會
武漢亞洲心臟病醫(yī)院 朱國英教授：
首先在這里借這個機會祝賀垠藝公司的垠藝支架順利上市。這畢竟是我們自己國產(chǎn)的，中國制造，也可以說是中國創(chuàng)造。因為這是一個比較特殊的支架，沒有涂層，用特殊技術(shù)把藥物帶上去，我想也有這樣的含義。當然這是第一代產(chǎn)品，經(jīng)過這段時間的應(yīng)用，我想在座的有一些已經(jīng)開始應(yīng)用了，咱們可以交流自己的經(jīng)驗。那么我們醫(yī)院——武漢亞洲心臟病醫(yī)院也開始用這個產(chǎn)品了。根據(jù)現(xiàn)在應(yīng)用情況來說，這個支架的各種性能和我們的國產(chǎn)支架都是差不多的，無論是支架的支撐力、軌跡性能，各方面還是不錯的。
我們可以利用多學(xué)科的協(xié)作，把這個做地更好，也希望得到更好的、不斷的改進，然后出更多的新產(chǎn)品。這個支架是用特殊技術(shù)把紫杉醇帶進去，那么關(guān)于紫杉醇和雷帕霉素這兩大系列，國際上已經(jīng)經(jīng)過很多人的研究，證明這兩種藥物都可以有效地降低再狹窄率，垠藝支架是國產(chǎn)藥物支架里唯一一個帶紫杉醇的。亞心成立到現(xiàn)在是9年，加起來大概做了5000多例介入治療。因為有各種原因，我們是民營醫(yī)院，又有關(guān)于醫(yī)保和報銷等等好多復(fù)雜的問題，所以我們醫(yī)院原來用Taxus支架比較多。Taxus支架就是紫杉醇支架，所以對紫杉醇的應(yīng)用，我們是很有信心的。亞心使用紫杉醇支架一直到現(xiàn)在，去年我們用了1230多例，今年一定會比這個更多。因為別的藥物支架都是雷帕霉素，只有Taxus支架是紫杉醇支架，占我們醫(yī)院的比例有50%以上。亞心的患者服務(wù)中心很強，有很嚴謹?shù)摹⒑車烂艿碾S訪。
而且大多數(shù)最早患者都是自費的，對這個治療，又是亞心這樣的醫(yī)院，只要有點問題他就會回來找的。在我們這個很嚴密的隨訪系統(tǒng)來看，紫杉醇支架用了之后再狹窄率是很低的，而且晚期血栓發(fā)生率也很少，所以我們對紫杉醇這個藥物可以降低再狹窄，從亞心的經(jīng)驗來說是很有信心的。那么垠藝支架又是使用紫杉醇，所以應(yīng)該說我們可以和雷帕霉素一樣，對它有信心?，F(xiàn)在因為涂層的問題造成一些晚期血栓和一些相關(guān)問題，那么這個支架是沒有涂層的話，應(yīng)該就可以降低再狹窄，又可以減少一些涂層的炎癥反應(yīng)、過敏反應(yīng)等等。那么是不是可以給我們帶來很好的效益，更好的遠期效果，所以由上海瑞金醫(yī)院沈衛(wèi)峰教授牽頭，我們亞心也是一個牽頭單位，希望組織我們國內(nèi)的一些醫(yī)院一起來探討一下垠藝這個支架，國產(chǎn)的、沒有涂層的紫杉醇支架，在我們臨床應(yīng)用的效果，包括它的即刻效位、包括它的遠期對降低減少晚期血栓和降低再狹窄雙重治療的效果。我們組織了一個臨床研究，在座可能有些單位也參加了，一共是26家醫(yī)院一起共同研究，我們也期待它的好的結(jié)果，我們更期待有更多的新產(chǎn)品。
作為國產(chǎn)的，中國制造的這么一個產(chǎn)品，我們來共同愛護，希望它能越走越好。
大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 周旭晨教授：
這個支架是近水樓臺在我們大連醫(yī)科大學(xué)進行基礎(chǔ)實驗和前期臨床實驗的研究，我現(xiàn)在把這個基礎(chǔ)實驗方面和一些我們臨床應(yīng)用的結(jié)果拿出來和大家分享。第一個就是小型豬狹窄冠脈內(nèi)植入垠藝支架試驗，這個結(jié)果是在歐洲心臟病醫(yī)院協(xié)會上進行報告。14頭雄性的小型豬，首先進行開胸，然后用IL-1β 5ug浸透棉包在動脈上，縫好了之后過了一個月進行冠狀動脈造影，兩周以后進行血管狹窄的評價，在前降支和回旋支這個做剝離的地方分別植入紫杉醇支架和裸支架然后再養(yǎng)一個月進行造影的隨訪。進行造影隨訪后，狹窄是非常嚴重的，垠藝支架組是0.91，垠藝裸支架也是0.91。用介入的辦法，用垠藝支架和裸支架分別擴張，兩組的結(jié)果是相可比的。進行隨訪之后，Late Lumen Loss一個in-lesion是0.31左右，在裸支架Late Loss明顯增加，1.69，這個增加非常厲害。歐洲心臟病雜志上討論為什么裸支架Late loss非常那么嚴重，有可能就是這個炎癥刺激的非常厲害，造成支架再狹窄這種情況非常嚴重，這也說明了垠藝支架抗再狹窄能力是非常強的，這是病理學(xué)的分析。左邊這個就是垠藝支架，我們可以看到內(nèi)膜是非常薄的，另一個裸支架組內(nèi)膜增生是比較明顯。那么從增生程度表來看，垠藝支架和裸支架進行對比，內(nèi)膜增生的面積和管腔總面積，還有這兩個之比都是明顯的，紫杉醇支架和裸支架比較明顯占優(yōu)。結(jié)論就是，垠藝支架對炎癥性病變抑制作用的定量冠狀動脈造影提示，對再狹窄有非常好的抑制作用，在晚期血管丟失指標方面明顯優(yōu)于裸支架，病理方面也支持了這個結(jié)果。
所以垠藝支架，第一個用于血管狹窄動物模型的支架，表現(xiàn)出良好的抑制狹窄和再狹窄的作用。支架的Late Lumen Loss這個指標和Taxus支架結(jié)果近似，這是基礎(chǔ)臨床的結(jié)論。那么臨床應(yīng)用呢，我們進行了國家藥檢監(jiān)督CFA要求的病人入選標準，按照年齡30—70歲，性別是隨機的，病變性質(zhì)是de novo病變，狹窄程度〉=50%，病變血管長度5mm—25mm，病變血管直徑是2.5—4.0mm，單支或雙支病變，沒有嚴重鈣化和血栓病變等進行病人入選。通過血管影像判斷依據(jù)，血管夾層分型等，然后通過統(tǒng)計學(xué)分析。有兩個中心，一個是李田昌主任的中心，一個是我們中心?？偣?9例病人，82處病變，放置91枚支架，臨床隨訪是100%。有41例病人全部無癥狀達到9個月隨訪時間，27例病人無癥狀達到6個月隨訪時間。9個月的造影隨訪41例，血管病變是52處，支架是56枚。術(shù)前造影的情況來看，病變類型，A型病變是13，B1是18，B2是6，C是15。血流情況也和這個圖提示的一樣。主觀評價是：推送能力、回撤能力、通過性、釋放及支撐能力、張開程度，基本上是比較好的。它的臨床隨訪造影Late Lumen Loss和這個基礎(chǔ)實驗做的Late Lumen Loss基本上差不多的，0.37左右。支架內(nèi)是0.35左右，In-lesion是0.37，它的這個結(jié)果是和Taxus報告結(jié)果相似的。這是一個基本上完全閉塞的患者，放了兩個垠藝支架串聯(lián)起來，2.5 *23 、2.5 *15，這個是術(shù)后即刻的結(jié)果，這個9個月的造影隨訪的結(jié)果，這個血管是比較好的。這個是一個62歲的男性，非ST段心肌梗死的患者。放置兩個串聯(lián)的垠藝支架，9個月的造影隨訪也是很好的。我們需要特別說明的是，入選臨床試驗這個階段的患者都是經(jīng)濟非常困難的，并且病非常重，據(jù)我所知現(xiàn)在像這樣一類的病人不作為入選并列?，F(xiàn)在要求非常嚴格，像一些急性心肌梗死，病變長度大于30的，或者是完全閉塞的，基本上都排除在外。當時我們做的這些病人基本上是你有病變，我們就給你做，然后再看結(jié)果。這個支架在我們臨床中心看來是可以信的過的。試驗中支架全部成功植入靶病變，沒有移位，完全覆蓋病變，手術(shù)成功率是100%。沒有遠端的夾層撕裂的發(fā)生，沒有急性亞急性血栓的形成，也沒有臨床和冠狀造影再狹窄的發(fā)生。
我們的注冊試驗?zāi)玫絿宜帣z局進行報告，然后進行分析檢查，全部通過了嚴格的臨床檢查，這個支架得以能夠成功上市。上市之后我們從2008年3月開始到目前為止做了103例病人，病變一共有127處。這個是沒有選擇性的，真實世界的，無論什么樣的病變我們都放支架。你看左主干的、CTO的、分叉病變、彌漫病變，所有型號的支架我們都做過。術(shù)后隨訪是一、三、六、九、十二個月，然后進行隨訪，三個月后就停用藥。從這個支架的設(shè)計角度來講，按原理一個月以后就可以停用，因為基本上這個藥物支架是非常接近于這個裸支架的這個水平。我們?nèi)齻€月以后停藥一直隨訪到現(xiàn)在，試驗終點我們是一年，如果臨床出現(xiàn)復(fù)發(fā)心絞痛的，那么就算臨床終點，還有再次進行TVR、TLR這些情況也作為臨床終點。到目前為止，我說出來可能大家不太相信。從沒有一例是因為再次出現(xiàn)心絞痛，因為放了支架再來住院的。所以從3月份到現(xiàn)在，可能這個結(jié)果太好了，不會讓人相信?？赡茈S著時間的延長，到明年3月份，可能是還不夠，到后年的3月份這個結(jié)果才能完整，怎么也要100多例以上才能說明問題。這是我們一個中心的這么一點臨床經(jīng)驗，暫時提供給大家，有什么不當?shù)牡胤秸埓蠹姨岢?，我們大家共同學(xué)習。
上海瑞金醫(yī)院 張瑞巖教授：
朱老師和我們沈院長共同主持了一個全國多中心的研究，當然這個研究是一個注冊研究，是在周主任做了前期的工作基礎(chǔ)之上，認為這個支架確實有效，非常好。這個試驗是個注冊試驗，沒有嚴格限定你的適應(yīng)癥。我們認為急性心梗病人可能作為高危的病人不適合入選，所以僅僅把急性心梗的急診PCI排除在外，其他的所有的病變、所有的臨床例型全放在里面做。目前進展的程度不一樣，因為有些醫(yī)院牽涉到醫(yī)保、招標。我們醫(yī)院進的比較早，目前已經(jīng)做了30例。談一下我個人對這個支架的認識和體會。在這個認識這個支架之前，知道一個概念，它是一個微孔上面涂藥，不用任何涂層。
當時我就覺得非常的新奇，也非常的興奮，為什么呢？大家都知道，在這個藥物支架時代，再狹窄已經(jīng)不成為我們頭痛的一個問題，頭疼什么呢？是一個遠期的貼壁不良和血栓形成。雖然遠期貼壁不良和血栓的形成到底有什么連關(guān)意義，它的發(fā)生機制是什么，目前還存在這一些爭論。但是有一條，就是涂層本身對血管的刺激，過敏反應(yīng)，它是導(dǎo)致血栓和遠期貼壁不良很大的原因。如果一個支架沒有任何涂層，從道理上講它就是一個金屬支架上面涂了藥，藥釋放以后變成一個金屬支架。根據(jù)我們以往的裸支架經(jīng)驗，那么就認為這是一個裸支架，它后面也不會發(fā)現(xiàn)晚期血栓，貼壁不良的情況。剛才周主任的臨床試驗，一百多例，3個月停掉波立維，到目前為止還沒有一例發(fā)生突然的心臟事件，心絞痛、突然猝死或者發(fā)生心梗這種惡性事件，是一個鼓舞的結(jié)果。那么我們現(xiàn)在探討支架遠期的問題，遠期的血栓、遠期事件，這是我們關(guān)注的問題。在座的醫(yī)生我估計還關(guān)注不了這么多，這個就是試驗的目的。我現(xiàn)在談的就是我們急性期的安全性還有操作性，這個大家都是比較關(guān)心的。
因為這個支架經(jīng)過這么多年研制出來之后，在結(jié)構(gòu)上是特別成熟的。最早裸支架時代的時候呢，大家對裸支架的結(jié)構(gòu)變來變?nèi)?，有纏繞啊，激光雕刻的圖案和花紋，都是很講究的，這幾年經(jīng)過了裸支架的時代，結(jié)構(gòu)本身不存在什么問題了。所以說它的把握性、操控性、推送性基本上和目前臨床上用的這些藥物支架是類似的。我們幾年之前也看到國產(chǎn)支架在進口藥物支架的籠罩之下抬起頭來，到目前為止整個中國基本上是國產(chǎn)產(chǎn)品占有主要的市場，大家可以歸成一個信任，中國人也可以做出一個很好的產(chǎn)品。那么我臨床應(yīng)用了這個支架呢，在操縱性基本上沒有問題的。
它有一點和其他產(chǎn)品不一樣的地方，設(shè)計的理念和別人的不一樣。大家都講究通過性，國產(chǎn)有幾個產(chǎn)品我感覺支撐性不夠，特別是主干病變和右冠上有時會出現(xiàn)一些問題。那么這個支架設(shè)計我感覺比較硬，當然，它這個硬不是體現(xiàn)在提高金屬的面積上，是從形態(tài)和結(jié)構(gòu)上講的。我前兩天做了一個主干開口病變。大家知道這個主干開口病變和別的都不太一樣的地方是它靠近主動脈，壓迫的一個環(huán)，它的這個承受力要大一點。
我用起來發(fā)現(xiàn)非常好，發(fā)現(xiàn)無論是術(shù)前術(shù)后通過都非常理想。那么提供支撐力的同時必然增加它的硬度，覺得它的通過性有的時候有一點困難就是體現(xiàn)在極度鈣化、扭曲、比較長的病變上面，推送力遇到的阻力相對比別的支架大一點。但是一般來講我們碰到這種極端病變——鈣化很嚴重、扭曲、45度角，還有就是像蛇形的比較長的病變是比較少的，一般病變一般都是沒有問題的。所以從操縱性來講，從臨床即刻操縱的成功率來講應(yīng)該講是沒有任何問題的。遠期會不會發(fā)生貼壁不良，血栓的形成，還有停波立維是不是沒有問題就像裸支架一樣這是我們注冊試驗所要做的，來回答大家的問題。我們這個試驗預(yù)期到明年3月份完成注冊，我們再過一年帶給大家更好的消息。
上海市瑞金醫(yī)院 沈衛(wèi)峰教授
藥物支架時代的晚期血栓形成問題
近年來，聚合物載藥支架的出現(xiàn)，使再狹窄率進一步降低。在未來5-10年內(nèi)，藥物支架仍然是介入治療的重要手段。然而，支架內(nèi)血栓形成有待于進一步的防治。
藥物支架血栓形成常見伴高心肌梗死/死亡率。分叉病變、長病變、支架不完全擴張、重疊支架等都是增加血栓形成風險的因素。藥物支架引起內(nèi)皮化及血管修復(fù)延遲、晚期支架貼壁不良、抗血小板治療中斷（雖然抗血小板治療可以明顯降低血栓的發(fā)生，但患者依從性差、出血傾向等情況很難控制）及聚合物涂層的超敏性或炎性反應(yīng)，更應(yīng)關(guān)注。
目前，聚合物載藥支架已被廣泛應(yīng)用，較裸金屬支架的再狹窄率明顯降低，但晚期血栓形成逐步顯現(xiàn)；根據(jù)動物實驗和尸檢標本的病理學(xué)檢查，與裸支架比較，聚合物載藥支架導(dǎo)致動脈內(nèi)膜修復(fù)的明顯延遲，出現(xiàn)明顯的纖維化和不完全的動脈血管內(nèi)皮化。
為了降低支架血栓形成風險，各大器械公司都在做不同的嘗試和努力，例如支架材質(zhì)上的變化，聚合物涂層的改良等等；大連垠藝公司率先提出了摒棄聚合物涂層，采用微盲孔載藥的方式來降低晚期支架血栓形成的風險。從目前臨床使用的情況來看，該支架的即刻效果與目前現(xiàn)有的藥物支架相似，支架的通過性以及支撐性都能幫助臨床醫(yī)生順利完成手術(shù)。我們相信隨著時間和臨床經(jīng)驗的積累，無涂層載藥技術(shù)的優(yōu)越性會越來越為醫(yī)生認識和接受。
作為中國的企業(yè)，大連垠藝公司在推動國產(chǎn)研發(fā)技術(shù)上已經(jīng)向前邁開了一大步，做為臨床醫(yī)生，也希望看到更多的優(yōu)質(zhì)的國產(chǎn)產(chǎn)品造福于更多的中國百姓。
2008年10月23日，第19屆長城國際心臟病會議期間，召開了垠藝懇談會，聽取了專家們對垠藝支架臨床應(yīng)用的心得和體會。